Kontrolle von Geräteänderungen für GMP-Produktionsanlagen – der Beweis, dass alles funktioniert

Von Greg Weilersbacher, Eastlake Quality Consulting

Im ersten Artikel dieser zweiteiligen Serie wurden die sechs Hauptphasen der Ausrüstungsänderungskontrolle beschrieben und die ersten beiden Phasen besprochen: (1) Bestimmung der Geräteversorgungs-/IT-Anforderungen und (2) Bewertung vor der Installation, Bewertung der Versorgungseinrichtungen und Behebung. Dabei wurde deutlich, wie wichtig es ist, die Versorgungsanforderungen für ein neues Gerät vollständig zu verstehen und zu beurteilen, ob die Versorgungsunternehmen die Anforderungen der neuen Ausrüstung erfüllen können. In diesem Artikel werden die letzten vier Phasen dieses Prozesses beschrieben: (3) Bewertung der Auswirkungen der Installation neuer Geräte auf zuvor validierte Versorgungsunternehmen, (4) Durchführung von Validierungen für neue Geräte, (5) Überprüfung von Geräteumsatzpaketen und Validierungsberichten und (6) Durchführung von Wirksamkeitsprüfungen der Änderungskontrolle.

Stufe 3: Bewertung der Auswirkungen neuer Geräte auf die Validierung von Versorgungsunternehmen

Das Hinzufügen neuer Geräte zu einer Produktionsanlage wird von manchen als „Plug-and-Play“-Aktivität angesehen: Schließen Sie die Geräte an die Stromversorgung an, und schon kann es losgehen. In Fällen, in denen jedoch hochreines Wasser, Gase in pharmazeutischer Qualität oder Kältemittel zur Gerätekühlung in Reinräumen benötigt werden, in denen diese Versorgungseinrichtungen bisher nicht vorhanden waren, sind zusätzliche Längen von Edelstahlrohren und Verwendungsstellen erforderlich.

In jedem Fall sind Überarbeitungen oder zumindest Redline-Änderungen an den Bestandszeichnungen der Anlage erforderlich, um die Änderung widerzuspiegeln. Dies sollte auch eine Änderung der Validierungsprotokolle des Versorgungsunternehmens auslösen. Das Installationsqualifizierungsprotokoll (IQ) des Versorgungsunternehmens sollte Schaltpläne für Prozessleitungen, Längen der einzelnen Segmente, Isolationstypen, Verbindungen zu Geräten und Ventilen für die Probenahme sowie P&ID-Nummern (Rohrleitungs- und Instrumentierungsdiagramm) enthalten. Der Einbau eines neuen Autoklaven in eine Produktionsanlage kann beispielsweise eine Verlängerung der Rohrleitungen vom Reindampferzeuger oder dem Wasser-zu-Injektionssystem (WFI) erfordern. Die Validierungsprotokolle für den Reindampferzeuger oder das WFI-System erfordern eine Aktualisierung, Druckprüfungen neuer Rohrleitungen und Tests auf Reinheit von Dampf oder Wasser an den Verwendungsstellen. In der Eile, die Inbetriebnahmeaktivitäten abzuschließen, berücksichtigen viele Produktionsanlagen diese damit verbundenen Auswirkungen nicht oder ignorieren einfach die Notwendigkeit.

Während einer Scheinprüfung vor der Genehmigung, die ich für einen Kunden durchgeführt habe, habe ich die Auswirkungen der mangelnden Gründlichkeit einer Auftragsfertigungsorganisation (CMO) bei der Kontrolle von Geräteänderungen erlebt. Die FDA hatte die CMO als endgültigen Hersteller der Darreichungsform für das Produkt meines Kunden identifiziert und sollte bald inspiziert werden. Meine Aufgabe bestand darin, Problembereiche zu identifizieren und dem CMO bei der Korrektur zu helfen, bevor die FDA an die Tür klopfte. Der CMO hat kürzlich eine neue Fläschchenwaschanlage in einem Reinraum installiert, der sich gegenüber der aktuellen Fläschchenwaschanlage auf der anderen Seite des Flurs befindet. Für die Installation waren etwa 30 Fuß Edelstahlrohre erforderlich, die eine Wand hinauf, über die Decke des Reinraumflurs und eine zweite Wand hinunter zum neuen Fläschchenreiniger führten. Neben der neuen Fläschchenwaschanlage wurde am Ende eines 18 Zoll langen Rohrs, das mit der WFI-Hauptversorgungsleitung verbunden war, ein Probenahmeanschluss installiert.

Ich habe die WFI-Validierung überprüft und das Problem identifiziert. Das WFI-System wurde fast ein Jahrzehnt zuvor installiert und validiert, und die Zeichnungen der Verteilungsrohre spiegelten den Zustand des Systems wider, in dem es gebaut wurde (dh es wurde nicht aktualisiert, um die 30 Fuß langen Rohre und den neuen Probenahmeanschluss einzubeziehen). Schlag eins. Eine weitere Recherche ergab, dass die SOP für die WFI-Probenahme und -Prüfung nicht überarbeitet worden war, um den neuen WFI-Probenahmeanschluss einzubeziehen, und dass der neue Anschluss keine P&ID-Nummer erhalten hatte. Schlag zwei. Dies führte dazu, dass seit der Inbetriebnahme der Fläschchenreinigungsmaschine keine Probenahmen durchgeführt und der neue Probenahmeanschluss nicht getestet werden konnten. Nachdem der CMO über diese Probleme informiert wurde, testete er den neuen Probenahmeanschluss und erhielt ungenügende Ergebnisse. Weitere Untersuchungen deckten die Ursache des Problems auf: Das 18-Zoll-Rohr, das den Probenahmeanschluss mit der WFI-Hauptleitung verband, war ein Totzweig (z. B. war die Rohrlänge zu lang, um eine ordnungsgemäße Wasserzirkulation zu ermöglichen). Schlag drei. Der CMO hätte diese Probleme verhindern können, indem er eine detaillierte Kontrolle der Geräteänderungen einführte, was eine Aktualisierung der WFI-Validierung und die Durchführung regelmäßiger Tests des neuen Probenahmeanschlusses hätte erfordern müssen.

Stufe 4: Kalibrierung/Validierung neuer Geräte

Bei der Kalibrierung von Geräten ist es wichtig, dass die Kalibrierung mit dem vorgesehenen Betriebsbereich der Geräte übereinstimmt oder diesen überschreitet, die während der tatsächlichen Produktionsaktivitäten verwendet werden. Zu oft werden Geräte mit Drehzahlen, Durchflussraten, Kompressionskräften usw. betrieben, die den unteren oder oberen kalibrierten Bereich des Geräts überschreiten. Dies ist eine häufige Beobachtung, die bei Inspektionen von Produktionsanlagen durch Sponsoren und Aufsichtsbehörden gemacht wird.

Anforderungen für die Validierung von Geräten sollten in einem Validierungs-Masterplan (VMP) detailliert beschrieben werden, der die Qualitätsanforderungen für die bereits im Unternehmen befindlichen Gerätetypen umreißt. Der VMP definiert die Systeme, Geräte, Methoden und Einrichtungen, die in den Geltungsbereich des Plans fallen; Compliance-Anforderungen für die Validierung, einschließlich der Art und Weise, wie der validierte Zustand aufrechterhalten wird; erforderliche Validierungsergebnisse; und die Strategie zur Risikominderung bei der Validierung. Gerätespezifische Validierungsprotokolle müssen den Anforderungen des VMP entsprechen, unabhängig davon, ob sie intern erstellt oder vom Hersteller oder Installationsunternehmen bereitgestellt werden. Abweichungen von den VMP-Anforderungen sind häufige Audit-Beobachtungen durch Aufsichtsbehörden, da die Validierungsprotokolle der Hersteller allzu oft ohne sorgfältigen Vergleich mit dem VMP genehmigt werden.

Die Ausrüstungsänderungskontrolle sollte sich auf die im VMP aufgeführten Anforderungen für die Kalibrierung und Validierung beziehen. Die Herausforderung entsteht, wenn ein hochmodernes Gerät gekauft wird, das nicht in den Geltungsbereich des VMP fällt. In diesem Fall besteht die konformeste und gründlichste Vorgehensweise darin, das Validierungspaket des Geräteherstellers zu überprüfen und Lücken in den Bereichen IQ, Betriebsqualifizierung (OQ) und Leistungsqualifizierung (PQ) für die beabsichtigte Verwendung des Geräts zu identifizieren. Die Geräteänderungskontrolle sollte sich sowohl auf das Validierungspaket des Herstellers als auch auf die Lückenvalidierungen beziehen, die Sie durchführen werden. Beachten Sie, dass in allen Fällen die Validierungsprotokolle des Herstellers und Ihre internen Lückenvalidierungsprotokolle vor der Ausführung vom Gerätebesitzer, der Validierung und der Qualität genehmigt werden müssen. Das VMP sollte außerdem aktualisiert werden, um die Validierungsanforderungen für die neue Ausrüstung aufzunehmen.

Stufe 5: Überprüfung der Umsatzpakete, durchgeführte Validierungen/Daten/Berichte; Freigabe der Ausrüstung für den GMP-Einsatz

Ein Umsatzpaket (TOP) ist eine vom Gerätehersteller bereitgestellte Dokumentation, die die Grundlage für die Gerätevalidierung bildet. Das TOP umfasst im Allgemeinen einen Factory Acceptance Test (FAT), einen Site Acceptance Test (SAT) sowie Konstruktionsmaterialien und die Identifizierung von Produktkontaktflächen. Der FAT wird vom Hersteller im Werk des Herstellers durchgeführt und überprüft, ob das System und seine Komponenten korrekt konfiguriert sind und ordnungsgemäß in Übereinstimmung mit dem Gerätedesign und/oder den Spezifikationen des Kunden funktionieren. Der SAT wiederholt diese Arbeit oder einen Teil der Aufgaben nach der Installation des Geräts und kann vom Hersteller oder Endbenutzer durchgeführt werden.

Die Identifizierung der produktberührenden Oberflächen der Geräte und ihrer Materialtypen ist für die Erstellung von Reinigungsverifizierungs-/Validierungsprotokollen und SOPs von entscheidender Bedeutung. Die meisten Hersteller stellen diese Informationen zur Verfügung, einige jedoch nicht. Für diejenigen, die dies tun, werden die Namen jedes Produktkontaktteils zusammen mit der gemessenen Fläche (cm2) benötigt, um die Oberflächen zu definieren, die zum Reinigen von Proben abgewischt werden sollen. Wenn der Hersteller diese Informationen nicht bereitstellen kann oder will, sollte Ihre technische Abteilung diese Aufgabe übernehmen und die Dokumentation der Änderungskontrolle beifügen.

Inhalt, Genehmigung und Ausführung von Validierungsprotokollen

Bei der Validierung von Geräten beweisen Sie sich selbst und den Aufsichtsbehörden, dass die Geräte wie vorgesehen funktionieren. Installations-, Betriebs- und Leistungsvalidierungsprotokolle (IQ, OQ und PQ) erfassen diese Anforderungen. Das Endziel besteht darin, nachzuweisen, dass die Ausrüstung nicht nur den Spezifikationen des Herstellers und Endbenutzers entspricht, sondern auch, dass die Ausrüstung für die Herstellung des beabsichtigten Produkts geeignet ist. Es ist wahrscheinlich, dass neue Geräte die IQ- und OQ-Anforderungen sowie die einer allgemein geschriebenen PQ erfüllen, in GMP-Produktionsumgebungen jedoch versagen, wenn die einzigartigen Anforderungen des Produkts nicht in der PQ enthalten sind.

Wenn zum Beispiel die Produktionschargenaufzeichnung Ihres Unternehmens die Herstellung hochwertiger Tabletten (d. h. eine geringe Anzahl an Ausschuss) mit einer Rate von 800.000 Einheiten pro Stunde erfordert, die neue Tablettenpresse jedoch eine hohe Anzahl zerbrochener Tabletten bei Produktionsgeschwindigkeiten von mehr als 600.000 Einheiten pro Stunde liefert Stunde, kommt es zu einer Produktionsabweichung mit gravierenden Auswirkungen auf die Produktqualität. Als Faustregel gilt, dass bei der Bewertung von Abweichungen bei der Gerätevalidierung immer auch die Auswirkungen auf die Produkte berücksichtigt werden sollten, die mit den Geräten hergestellt werden. Dies stellt eine besondere Herausforderung für Geräte dar, die für mehrere Produkte verwendet werden sollen.

Überprüfung durchgeführter Validierungen

Diese Phase des Änderungskontrollprozesses wird häufig als eine abgesegnete Aktivität behandelt: Stellen Sie sicher, dass die Qualität schnell freigegeben wird, damit die Ausrüstung verwendet werden kann. Diese Überprüfung ist jedoch eine äußerst kritische Phase, in der Probleme, Lücken und Abweichungen identifiziert und mithilfe von Beiträgen aus den Bereichen Qualität, Technik, Validierung und Abteilungsleitern behoben werden. Das Ziel ist eine vollständige Dokumentation, die die Gewissheit gibt, dass das Produkt korrekt und zuverlässig hergestellt wird. Nehmen Sie sich Zeit, jedes Problem anzusprechen.

Austausch von Komponenten

Validierungsprotokolle identifizieren möglicherweise eine Komponente falsch oder der Hersteller hat während der Montage eine andere Komponente ausgetauscht. Wenn beispielsweise ein mechanisches Ventil ersetzt wurde, sollte das Ersatzventil vom gleichen Typ (z. B. Kugel, Absperrklappe, Rückschlagventil, Sanitär, konstanter Durchfluss, Membran usw.), Größe (Innen- und Außendurchmesser) und Materialien sein Konstruktion. Stellen Sie sicher, dass der Hersteller Zeichnungen und Spezifikationen für die Ersatzkomponente bereitstellt. Die Aufgabe des Prüfers besteht darin, sicherzustellen, dass die Ersatzkomponente den Spezifikationen der Originalkomponente entspricht. Stimmen die Spezifikationen nicht überein, sollte eine Abweichung schriftlich festgehalten und wissenschaftlich begründet werden.

Keine Angst vor Abweichungen

Es kommt ziemlich selten vor, dass Validierungen ohne Probleme ausgeführt werden. Echte Menschen schreiben Validierungsprotokolle, und Menschen machen Fehler. Es sind die Vollständigkeit der Untersuchung und die Klarheit der Formulierung, die den Unterschied ausmachen.

Eine gut geschriebene Protokollabweichung sollte die folgenden Komponenten umfassen: (1) Angabe des Testergebnisses und Vergleich mit den Protokollanforderungen, (2) Auswirkung der Abweichung auf die Leistungserwartungen der Geräte (z. B. Betriebsbereiche, Drücke, Durchflussraten, Temperaturbereiche, und Betriebsparameter, die in Produktionschargenaufzeichnungen aufgeführt sind), (3) ob bei der Erstellung der Protokollanforderungen Fehler gemacht wurden und wie eine Änderung der ursprünglichen Anforderungen gerechtfertigt werden kann, (4) Überprüfung und Genehmigung durch Fachexperten und Qualitätssicherung. Alle Teilnehmer sollten mit den Einzelheiten der Abweichung, der Begründung und den Schlussfolgerungen einverstanden sein. Wenn nicht, besprechen Sie die Abweichung und schreiben Sie sie neu. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass die Abweichung noch viele Jahre nach ihrer Genehmigung bestehen bleiben sollte (dh ohne weitere Erklärung).

Ein häufiger Fehler besteht darin, zu vergessen, eine schriftliche Bestätigung vorzulegen, dass die Ausrüstung nun für den GMP-Einsatz freigegeben ist. Die Freigabeerklärung ist eine Erwartung europäischer QP-Audits (Quality Person). Ohne diese schriftliche Erklärung sollte das Gerät nicht im GMP-Bereich verwendet werden.

Stufe 6: Wirksamkeitsprüfung der Änderungskontrolle (oder was haben wir übersehen?)

Eine Wirksamkeitsprüfung ist ein wertvolles Instrument, mit dem sich bei der Inbetriebnahme von Geräten identifizieren und Kontrolllücken ändern lassen, um zu verhindern, dass die gleichen Probleme in Zukunft auftreten. In der Realität wird dies jedoch nur selten durchgeführt, da die Mitarbeiter schnell zum nächsten Gerät zur Inbetriebnahme weitergeleitet werden. Wenn dies geschieht, werden Bremsschwellen und Schlaglöcher nie geebnet und gefüllt, und das Unternehmen wiederholt zwangsläufig immer wieder dieselben Fehler.

Als erforderlicher Schritt sollte eine robuste Prüfung der Wirksamkeit der Änderungskontrolle in den Prozess der Geräteinbetriebnahme des Unternehmens integriert werden. Bei der Wirksamkeitsprüfung der Änderungskontrolle sollten folgende Fragen gestellt werden: Wurden die Protokollspezifikationen korrekt festgelegt? Waren die Angaben des Herstellers zur Gerätefähigkeit gültig? Wurden die Nutzungsanforderungen der Ausrüstung vor der Validierung korrekt identifiziert? Entsprachen alle Versorgungsfunktionen den Erwartungen?

Das wegnehmen

Das Ziel der Ausrüstungsänderungskontrolle besteht nicht einfach darin, die Verwendung eines neuen Ausrüstungsteils zu genehmigen. Das Ziel besteht darin, eine gründliche Dokumentation bereitzustellen, die die Schlussfolgerung stützt, dass die Ausrüstung ordnungsgemäß funktioniert, die Anforderungen des von Ihnen hergestellten Produkts erfüllt und keine negativen Auswirkungen auf GMP-Versorgungseinrichtungen hat, die andere Geräte, die möglicherweise gleichzeitig verwendet werden, mit Strom, Wasser und Gasen versorgen . Dies ist nicht einfach zu bewerkstelligen und erfordert die Koordination von Ingenieuren, Fertigungsbetreibern, Anlagenmechanikern und der Qualitätssicherung. Die in dieser Reihe bereitgestellten Anleitungen helfen Ihnen bei der Implementierung eines Kontrollsystems für Geräteänderungen, das Vertrauen in die Qualität der in Ihrer Einrichtung verwendeten Geräte schafft.

Über den Autor:

Greg Weilersbacher ist Gründer und Präsident von Eastlake Quality Consulting, einem GMP-Beratungsunternehmen mit Sitz in Südkalifornien. In den letzten 25 Jahren hatte Weilersbacher Direktoren- und Vizepräsidentenpositionen inne und leitete Qualitätssicherung, Qualitätskontrolle, analytische Chemie, Materialmanagement, GMP-Einrichtungen und Produktherstellung in Biotech- und Pharmaunternehmen. Seine einzigartigen Erfahrungen und sein technischer Hintergrund haben zur Herstellung und Freigabe Hunderter fester oraler, steriler und biologischer Prüfpräparate an Kliniken in den USA und im Ausland geführt. Weilersbacher kann unter [email protected] kontaktiert werden.

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