ISO 22519 Ein unnötig fehlerhafter und verwirrender Standard

Kürzlich veröffentlichte der PDA Letter einen Artikel mit dem Titel „ISO 22519: Ein fehlerhafter und kontraproduktiver Standard“.1 Die Autoren dieses Artikels verpflichteten sich, die Industrie weiterhin über den äußerst fehlerhaften ISO-Standard 225192 aufzuklären, der behauptet, das neue Wort für gereinigtes Wasser zu sein ( PW)-Konformität. Tatsächlich fördert dieser Standard weder Innovation noch Compliance. Im Gegenteil, er sorgt für Verwirrung bei denjenigen, die sich mit der Produktion und Verwendung von gereinigtem Wasser in der Pharmaindustrie befassen. Der Hauptbefürworter des Standards, der effektiv als fungiert Vehikel zur Förderung der patentierten Vorbehandlungstechnologie des Befürworters, ist ein einzelner Hersteller und seine Verbündeten. Darüber hinaus wurde der Standard im ISO Water Reuse Committee erarbeitet, der nichts mit pharmazeutischem Wasser zu tun hat.

Als Reaktion darauf hat ein Team aus anerkannten führenden Vertretern der pharmazeutischen Wasserindustrie die sofortige Aufhebung oder Überarbeitung von ISO 22519 gefordert, basierend auf technischer Kritik und Widersprüchen zu bereits bestehenden Leitlinien von Regulierungsbehörden. Nachfolgend finden Sie einen Überblick über die Kritik des Teams, wobei Informationen sowohl aus der Norm ISO 22519 als auch aus dem Artikel3 zitiert werden, der die Norm bewirbt. In diesem Artikel werden mehrere kritische technische Ungenauigkeiten und Vorurteile im Standard hervorgehoben, die ihn unbrauchbar und irrelevant machen. An dieser Stelle werden nur die gravierendsten Mängel des Standards besprochen, obwohl es zahlreiche weitere technische Ungenauigkeiten gibt.

ISO 22519 beginnt mit einem Anspruch: „Dieses Dokument bietet einen Standard-Benchmark, der von den Branchen, die PW und/oder WFI [Wasser für Injektionszwecke] verwenden, nationalen Regierungen, Landesbehörden und Regulierungsbehörden zur Bewertung von PW/WFI-Systemen verwendet werden kann.“ Die Bedeutung dieses Auszugs ist klar: Er erklärt, dass Regulierungsbehörden diesen Standard als Maßstab für die Bewertung/Prüfung von Wassersystemen verwenden sollten. Wir sollten beachten, dass es eine große Anzahl von Leitfäden der FDA,4 der EMA,5 der WHO6 und der ISPE7 gibt, ganz zu schweigen von den Arzneibüchern der USA,8 Europas9 und Japans10, die solche Leitlinien bereits bereitstellen. Daher ist die Veröffentlichung dieses Dokuments kontraproduktiv, da es keine konforme Herstellungsanweisung enthält und keinen risikobasierten Lebenszyklusansatz fördert, was es automatisch schädlich für die Branche macht. Darüber hinaus gibt es keine Hinweise darauf, dass Regulierungsbehörden bei der Erstellung des Standards konsultiert wurden oder den Standard überprüft haben.

Die Autoren dieses Artikels weisen außerdem darauf hin, dass der Standard in der Verwendung von präskriptiven Formulierungen („soll“ im Gegensatz zu „sollte“ oder „kann“) plump ist, was den Standard übermäßig restriktiv macht.

Spezifische technische Mängel

Verbesserung der Wasserqualität

Im Abschnitt zu Design und Praktiken heißt es in der Norm:

4.2.3Die Qualität des PW/WFI-Vorbehandlungs- und Produktionswassers muss sich bei allen Qualitätsparametern verbessern, während das Wasser durch das System fließt.

4.2.4Die folgenden Parameter müssen in jeder Phase des Systems kontinuierlich reduziert werden:

— Gesamtkeimzahl;

— Leitfähigkeit; Und

– Inhaltsverzeichnis.

4.2.5 Die PW/WFI-Qualität muss der letzten Revision des lokalen/nationalen/relevanten Arzneibuchs entsprechen. Tabelle 1 enthält die empfohlene Wasserqualität.

Es gibt eine Reihe von Problemen mit diesen Absätzen und Tabellen. Der Zweck jedes Reinigungsschritts und die Reihenfolge der Schritte besteht darin, verschiedene und spezifische Arten von Verunreinigungen zu kontrollieren, z. B. Ionen, organische Stoffe, Organismen, Partikel usw. Einige Behandlungsschritte können zu einer Verbesserung einiger Eigenschaften führen und gleichzeitig ihre Ziele erreichen Hauptzweck für die anderen. Die Einhaltung dieser Anforderung könnte auch den Einsatz einer innovativen Zukunftstechnologie ausschließen, die diese willkürliche Anforderung nicht erfüllt, aber von großem Wert wäre.

USP <1231> besagt (deutlichzur Hervorhebung hinzugefügt):

„6.4.2 PROBENAHME IM VORBEHANDLUNGS- UND REINIGUNGSSYSTEM

Der Ort und die Häufigkeit der Probenahme aus Häfen innerhalb der Vorbehandlungs- und Reinigungssysteme können auf der Grundlage einer Risikoanalyse des Betriebszwecks der Einheit ausgewählt werden. Der Zweck dieser Probenahme dient in erster Linie der PC-Prozesskontrolle (PC), um beispielsweise die Aufrechterhaltung einer akzeptablen Betriebsleistung der Einheit sicherzustellen, die Wirksamkeit von Wartungsverfahren zu beurteilen und den Bedarf an Abhilfemaßnahmen zu untersuchen.Qualitätsabweichungen in den frühen Phasen des Reinigungsprozesses können die Effizienz des Anlagenbetriebs beeinträchtigen, haben jedoch in der Regel keinen Einfluss auf die Qualität des fertigen Wassers oder die akzeptable Verwendung.“

Insbesondere besagt USP <1231>, dass frühe Abschnitte des Reinigungsprozesses die Effizienz des Anlagenbetriebs beeinträchtigen können, die Qualität des fertigen Wassers oder seine akzeptierte Verwendung jedoch nur selten beeinträchtigt wird. Die Richtlinie der ISO 22519, jedes Vorbehandlungsmodul zur Mikrobenreduktion oder Ionenreduktion zu beproben, wird für alle biopharmazeutischen Hersteller eine erhebliche Belastung in Bezug auf Kosten, Arbeit, Laborpersonal und Laborausrüstung bedeuten, ohne dass die Kompensationsvorschriften eingehalten werden.

„8.2.2 NICHT-BIOFILM-BILDENDE BAKTERIEN IN WASSERSYSTEMEN Andere Arten von nicht-pseudomonadischen gramnegativen Bakterien sind im Allgemeinen von Natur aus nicht aquatisch. Dazu gehören Kolibakterien der Gattungen Escherichia, Salmonella, Shigella, Serratia, Proteus, Enterobacter und Klebsiella, die als Indikatoren für fäkale Kontamination dienen. Obwohl einige dieser Bakterien menschliche Darmpathogene sein können, sind diese Nicht-Pseudomonaden aufgrund der chemischen Reinheit des Wassers nicht für die Ansiedlung oder das Überleben in pharmazeutischen Wassersystemen geeignet. Tatsächlich sind nicht-pseudomonadische Darmbakterien äußerst unwahrscheinliche Kontaminanten pharmazeutischer Wassersysteme, sofern keine lokalen Abwasser- und Quellwasserkontrollen vorhanden sind. Solche Kontrollen sind erforderlich, um die Quellwasseranforderungen für die Herstellung von Wasser in USP-Qualität zu erfüllen, wie in den jeweiligen Monographien beschrieben.“8

Betriebstemperatur der Vorbehandlung

In der Norm heißt es:

4.2.7 Während der Produktion muss die PW/WFI-Vorbehandlung und -Produktion die maximale Wassertemperatur im System steuern. Während der Produktion darf die maximale Temperatur an der wärmsten Stelle der Anlage nicht mehr als 25 °C betragen (Richtwert).

Diese Aussage schreibt im Wesentlichen vor, dass die Vorbehandlungstemperatur 25 °C nicht überschreiten darf, bezeichnet dieses „sollte“-Niveau jedoch als Richtlinie. Dies ist bestenfalls verwirrend und könnte bei einer strengeren Interpretation bedeuten, dass eine Vorbehandlung bei >25 °C nicht konform ist und einer behördlichen Verweisung unterliegt. Im USP und Ph. Eur. Es gibt keine Einschränkung hinsichtlich der Wassertemperatur bei der Vorbehandlung. Darüber hinaus beträgt die Rohwassertemperatur in den warmen Klimazonen Indiens, Südostasiens, Südasiens und des Nahen Ostens oft monatelang mehr als 25 °C. Bedeutet das, dass biopharmazeutische Unternehmen verpflichtet sind, Kühlsysteme bereitzustellen, die der Richtlinie ISO 22519 entsprechen? Auch hier hat diese Maßnahme keine Bedeutung für die Einhaltung der Arzneibuchvorschriften in ihrer schriftlichen Fassung.

Darüber hinaus verbietet diese Erklärung die Entwicklung kontinuierlich heißer Systeme, die heute nicht auf kommerzieller Basis existieren, sich aber in der Entwicklung befinden.

Membranentgasung

In den empfohlenen Systemkomponenten/Aufbereitungsstufen schlägt die Norm hinsichtlich der Platzierung von Entgasungsmembranen vor:

5.1.12Entgasungs-CO2-Kontaktmembran (Entgaser) – Wasserkontaktmembran zur Reduzierung von CO2-Gas im Wasser vor RO und CDI/EDI/CEDI.

Typischerweise ist es effektiver, die Entgasungsmembran nach dem RO in einem RO-CEDI-System oder nach dem ersten RO in einer Doppelpass-RO-Anordnung zu installieren.

Bewertung des Einheitenbetriebs

ISO 22519 stellt in Abschnitt 5.2 eine Tabelle bereit, in der die Vor- und Nachteile verschiedener Einheitsoperationen zusammengefasst sind. Die Tabelle ist eindeutig auf die elektrische Ablagerungskontrolle als bestes Mittel zur Minderung des Ablagerungsrisikos in allen Speisegewässern ausgerichtet. Diese Technologie wird weder von OEM-Herstellern von RO-Membranen noch von CEDI-Modulen als angemessene Form der Vorbehandlung empfohlen. Obwohl die Einleitung den Anwendungsbereich der Norm auf den Ausschluss von „thermischen Prozessen“ einschränkt, sollte in dieser Tabelle klargestellt werden, dass dieser Einheitsvorgang wahrscheinlich auch bei der Vorbehandlung durch Dampfkompressionsdestillation völlig unbrauchbar ist. Darüber hinaus wurde diese Technologie nicht umfassend in der Praxis getestet und ist markenrechtlich geschützt, patentiert und nur von einem einzigen proprietären Hersteller erhältlich.

Sanitärplanung vor der Behandlung

ISO 22519 verlangt im Wesentlichen, dass die Rohrleitungen in der Vorbehandlung von PW- und WFI-Systemen vollständig hygienisch/hygienisch gestaltet sein müssen, während nur eine 316 L SS-Rohrleitung ausreichend ist.

5.5 Nicht-Endprodukt-Wasserleitungen/Schläuche in der PW/WFI-Vorbehandlung und -Produktion

5.5.1Für das Rohrschweißen darf nur Stumpfschweißen verwendet werden.

5.5.2 Das Stumpfschweißen kann manuell oder mit einer Orbitalschweißmaschine erfolgen. Eine Inspektion mit Endoskop und Passivierung ist nicht erforderlich.

5.5.3Die Rohrleitungs-/Schlauchstandards müssen 3A/Lebensmittelqualität mit Flansch- oder Tri-Clamp-Anschlüssen (TC) sein.

5.5.4Die Innenoberfläche der Rohrleitungen/Schläuche kann poliert oder mit standardmäßiger Fräsoberfläche versehen sein.

5.5.5Die installierten Ventile können folgender Art sein: Kugel-, Eck-, Membran-, Nadel- und Schmetterlingsventile.

5.5.6Schraubverbindungen dürfen nicht verwendet werden.

Während ein vollständig hygienisches Vorbehandlungsdesign für nicht auf Destillation basierende WFI-Systeme eine gute Praxis sein kann, ist dieser Ansatz für PW-Systeme unnötig kostspielig; Es sind Hunderte von PW-Systemen im Einsatz, die nichtmetallische Rohrleitungen wie Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), CPVC usw. in der Vorbehandlung verwenden und seit Jahrzehnten zuverlässig funktionieren.

Der Geist dieses Abschnitts ist durch diese drei Punkte verwirrt:

PW- und WFI-Rohrleitungsdesign

Der Standard schreibt eine hochwertige Verarbeitung vor:

5.6 Rohrleitungen/Schläuche in Kontakt mit PW/WFI-Produkt

5.6.1Der minimal akzeptable ID-Poliergrad muss Ra ≤ 0,6 Mikrometer sein.

Die Literatur hat gezeigt, dass es keinen nennenswerten Unterschied in der mikrobiellen Leistung von Wassersystemen gibt, deren Oberflächenrauheit zwischen 0,6 µm RA und 0,85 µm RA liegt. Darüber hinaus ist diese Anforderung restriktiver als die Empfehlung der Weltgesundheitsorganisation von nicht mehr als 0,8 µm Ra.

Probenahme

Die Norm bietet kostspielige und widersprüchliche Leitlinien hinsichtlich der Gestaltung von Probenahmestellen:

6.1.2Im gesamten System müssen totraumfreie Probenahmeventile verwendet werden, sowohl bei Nicht-PW/WFI-Rohrleitungen als auch bei Produktwasserleitungen.

6.1.3Die Probenventile müssen an kurzen Auslass-T-Stücken installiert werden, um eine Kontamination der Proben durch in der Armatur wachsende Keimbelastung zu vermeiden.

Die meisten bestehenden Vorbehandlungssysteme verwenden keine Zero-Dead-Leg-Ventile (ZDL), und der Einsatz von ZDL-Ventilen in der Vorbehandlung ist für einen zuverlässigen Systembetrieb nicht erforderlich. Darüber hinaus steht 6.1.3 im Widerspruch zu 6.1.2, da ZDL-Ventile nicht auf kurzen Auslass-T-Stücken installiert werden können.

Erforderliche Instrumentierung

Die Norm schreibt vor, dass in allen RO-Durchflussleitungen Durchflussinstrumente verwendet werden müssen:

7.1.4Durchflussanzeigegeber (FIT):

— zur Überwachung der Durchflussmenge; Und

— Der Durchflussanzeigetransmitter (FIT) muss verwendet werden bei: Permeat-/Produkt-/Reject-Strömen.

Insbesondere bei kleineren RO-Einheiten ist dies nicht erforderlich und es gibt viele Systeme nur mit Durchflussmessern, die seit langem sehr zuverlässig funktionieren. Dies sollte eine benutzerdefinierte Anforderung sein und nicht Teil eines Standards, der zur Prüfung von Systemen verwendet wird.

Im Allgemeinen werden andere Instrumente als Sender empfohlen, die nur als Messgeräte oder in einigen Fällen überhaupt nicht verwendet werden könnten, und die Systeme wären perfekt funktionsfähig; Der Wortlaut schreibt diese anderen Anforderungen jedoch nicht zwingend vor.

Alarmierung und Überwachung sind vorgeschriebenTabelle 2 von ISO 22519(AutorSchwerpunkt):

7.2 Parameter für die Messung, Alarmierung, Speicherung und grafische Darstellung von Online-Instrumenten

Tabelle 2 listet die Parameter auf, diesollgemessen, alarmiert, gespeichert und grafisch dargestellt werden.

Bei dieser Tabelle gibt es zwei Hauptprobleme: Erstens ist es obligatorisch, die Stromstärke der Steuereinheit für die Elektrolytwaage zu messen, wodurch ESC obligatorisch wird. Zweitens erscheint die Chlormessung zweimal und ist in europäischen Ländern, in denen kein Chlor vorhanden ist, möglicherweise nicht einmal erforderlich.

Darüber hinaus sollte es aus regulatorischer Sicht nicht zwingend erforderlich sein, mehrere dieser Parameter zu protokollieren, Trends zu erstellen und grafisch darzustellen, insbesondere die Temperatur und den Druck von Umkehrosmoseabfällen.

Betrieb

ISO 22519 schreibt den Einsatz von UV zur Chlorentfernung und den Einsatz von ESC zur Ablagerungskontrolle vor:

9.1.5Ein System mit elektrischer Kalkkontrolle (ESC) und UV-Dichlorierung soll während des Betriebs kontinuierlich Bakterien reduzieren.

ESC ist eine patentierte Technologie mit einer äußerst begrenzten installierten und getesteten Basis und es ist nicht nachgewiesen, dass sie Ablagerungen bei hohen Härtegraden kontrollieren kann. Es gibt andere Technologien, einschließlich der Kationenaustauscherweichung und der Verwendung von Antiscalant, die seit langem erfolgreich eingesetzt werden.

UV-Strahlung zur Chlor- und Chloraminentfernung kann, wie bereits erwähnt, wirtschaftlich unattraktiv sein, was zu höheren Systemkauf- und Betriebskosten als nötig führt.

Desinfektion

Die Verwendung von sanitären Systemen ohne Warmwasser ist in der Norm ausgeschlossen:

4.2.8 Alle Teile der PW/WFI-Vorbehandlung und -Produktion müssen mit heißem Wasser desinfiziert werden, vom Speisewassereinlassventil bis zum PW/WFI-Füllventil. Während der Desinfektion muss die PW/WFI-Vorbehandlung und -Produktion die Wassertemperatur im System kontrollieren. Während der Desinfektion sollten alle Punkte der Anlage eine Temperatur von mindestens 80 °C haben (Richtwert).

…

9.3.1Die Heißwasserdesinfektion soll die Methode sein, um die Systeme frei von mikrobieller Kontamination zu halten.

Auch hier gibt es viele ausschließlich chemisch desinfizierte PW-Systeme, die seit Jahrzehnten in Betrieb sind und die Wasseranforderungen der Kompendien stets erfüllen. Diese Anforderung erhöht messbar die Kosten (Kapital und Betrieb), den Energieverbrauch und die Komplexität der PW-Vorbehandlung, ohne dass sich das Risiko für die Produkt- oder Patientensicherheit nennenswert verringert, und das zu einer Zeit, in der Hersteller (insbesondere Generikafirmen) aufgefordert werden, die Herstellungskosten zu senken und zu reduzieren Energieverbrauch.

Aktivkohle-Desinfektion

Der Leitfaden schreibt vor, dass für Aktivkohle eine Dampfdesinfektion eingesetzt werden muss:

9.3.6 Die Dampfdesinfektion mit Aktivkohlefiltern (ACF) darf nur mit reinem Dampf (PS) durchgeführt werden; Industriedampf zur direkten Kontaktdesinfektion mit Aktivkohlefiltern (ACF) darf nicht verwendet werden.

Es ist bekannt, dass die Dampfdesinfizierung von Kohlenstoffbetten aufgrund der Kanalbildung im Kohlenstoffbett unwirksam ist und dass die beste Methode zur Desinfektion von Kohlenstoffbetten die Verwendung von heißem Wasser ist.12

Hintergrund zur ISO 22519-Vorbereitung

Die Vorbereitung der ISO 22519 hatte eine begrenzte Teilnehmerzahl. Der Input für diesen Standard war äußerst begrenzt und es gab keinen öffentlichen Überprüfungsprozess bei der Erstellung dieses Standards. Interessanterweise ist das für die Ausarbeitung dieser Norm zuständige ISO-Komitee TC282, Water Reuse. Die meisten Mitglieder dieses Ausschusses haben wenig oder keine Erfahrung in der pharmazeutischen Wasseraufbereitung.

Schlussfolgerungen

Die Norm ISO 22519 spiegelt nicht die derzeit anerkannten oder auch künftigen Best Practices wider und ist zutiefst fehlerhaft und verzerrt den bewährten Betrieb von Wasseraufbereitungsanlagen zugunsten einer markenrechtlich geschützten Technologie.

Die Einhaltung dieses Standards führt nicht zu einer verbesserten Patientensicherheit, führt jedoch zu Designeinschränkungen, einer Reduzierung der Ausschreibungen und einem Anstieg der Gesamtkosten der Wasserproduktion für pharmazeutische Zwecke. Dies gilt insbesondere für Dosierungsformen, die im Herstellungsprozess große Mengen Wasser erfordern (z. B. biotechnologische, flüssige und halbfeste Formen). Da die Herstellungskosten pro Einheit steigen, werden der Öffentlichkeit höhere Kosten für die notwendigen Arzneimittel entstehen.

Wenn die Fabriken von den Behörden auf die strikte Einhaltung der ISO 22519 überprüft werden, wird die überwiegende Mehrheit ausfallen, und wenn sie geschlossen werden, wird es zu einer massiven Arzneimittelknappheit bei allen weltweit hergestellten Arzneimitteln kommen.

Die Autoren und Unterzeichner dieses Papiers empfehlen, diesen Standard aufzuheben und von Regulierungsbehörden, Eigentümern von pharmazeutischen und biotechnologischen Produktionsanlagen, Herstellern von Wasseraufbereitungsgeräten und Ingenieurbüros nicht anzuerkennen.

Wie bereits in diesem Artikel erwähnt, gibt es zahlreiche Leitfäden aus US-amerikanischen, europäischen und japanischen Arzneibüchern; ISPE; und eine Vielzahl anderer Organisationen, die anerkannte Beratung zum erfolgreichen Entwurf, Bau und Betrieb kompensierter Wasseraufbereitungssysteme anbieten. Darüber hinaus dienen diese aufgeführten Leitfäden als Referenz für die Inspektion von Wassersystemen auf der ganzen Welt. Daher besteht kein Bedarf für einen neuen Standard, der nicht anerkannten Best Practices folgt und darüber hinaus zahlreiche technische, mikrobiologische und Compliance-Fehler, Ungenauigkeiten und Irrtümer enthält. Dieses Autorenteam wird sich weiterhin gegen die Übernahme dieses zweifelhaften Standards einsetzen.

Verweise:

Autoren und Unterzeichner:

Erhalten Sie die neuesten Artikel von Pharmaceutical Online direkt in Ihren Posteingang.